从牛眼到霉团

京虎子

1945年夏天，斯卡兹博士生毕业，毕业论文是关于链霉素研究的，战争虽然结束了，但物质依然短缺，这份论文没有印刷出版，同时瓦克斯曼出版了一本书，在书中和接受采访时声称自己发现了链霉素，斯卡兹只是他的一位助手。链霉素被评为1945年最重要的科学发现之一，瓦克斯曼让斯卡兹寻找新的抗生素，斯卡兹觉得在链霉素的发现权上，自己要被瓦克斯曼抛弃了。
专利申请在继续中，学校答应给瓦克斯曼链霉素提成净收入的15%，经过讨价还价，瓦克斯曼争取到20%，接下来要让斯卡兹放弃专利权。斯卡兹表示要考虑一下，导致瓦克斯曼大怒，告诉斯卡兹，如果不签的话，他就利用自己的影响，让斯卡兹找不到工作。这个威胁吓住了斯卡兹，两人握手言和，斯卡兹签了。

0 {3 z/ @& f* X; U之后，瓦克斯曼在接受采访时闭口不提斯卡兹，斯卡兹为了怕瓦克斯曼不给自己写推荐，只能匿名写信抗议，瓦克斯曼索性编了一个故事，说是因为新泽西州的一个农民发现他养的鸡群里面有一只很不正常，害怕染上传染病会传染给整群鸡，马上拿到州实验室，那里的病理学家检查了一下，发现鸡的咽喉里有一些霉团。这位病理学家知道瓦克斯曼在研究土壤微生物，就取了样，寄给瓦克斯曼，这样发现了链霉素。

这个霉团的故事传播甚广，成为链霉素发现的官方版本，斯卡兹的版本则少为人知。

+ `5 c6 y6 o, t! Y1 b# L! R( N' M瓦克斯曼在纽约州卫生局给斯卡兹找到一位高级细菌学家的位置并写了一份热情洋溢的推荐信，斯卡兹接受了这个工作。到了奥伯尼后，斯卡兹每月给瓦克斯曼写一封信，双方的关系维持得很不错。这份工作是从事病毒研究的，搞细菌和抗生素出身的斯卡兹感到很不适应，半年后打算换工作，瓦克斯曼给他找到纽约Sloan-Kettering研究所进行抗生素抗癌研究，年薪5000美元，比州卫生局的薪水多一倍，而且还为他在曼哈顿提供住房。
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二战结束，传染病在全球范围内呈爆发趋势，尤其是结核病。战争期间，结核病医院被改成普通医院，使得住院病人被感染。战时拥挤的居住条件也使得结核传播得更快，营养条件和工作强度等因素降低了人们的抵抗力。与此同时，冷战开始，双方开始研究生物武器。苏联从莫斯科防空洞的墙壁上得到一株青霉菌，开始生产青霉素。日本从1944年开始生产青霉素，但到战争结束时只生产出很少一点。战后，日本每天有500人死于结核。
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. X) h; ~' o: N8 E  l1 ]战后抗生素的销售额火箭般上升，青霉素的产量是链霉素的产量的四倍。链霉素问世后，美国政府对其进行控制，产量的四分之三用于军用，四分之一用于临床研究，以至于弗莱明和弗洛里都拿不到样品。1946年底，美国政府取消了控制。

3 _0 K+ m8 H' k  @默克公司在链霉素生产和销售上遥遥领先，1947年底，默克公司给了罗格斯大学第一张权益金支票，344907美元，去掉支出后，瓦克斯曼拿到53192美元，是他年薪的5倍。瓦克斯曼利用到纽约的机会约斯卡兹会面，给了他一张500美元的私人支票，但没有告诉他权益金的事。
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5 ~* B" F) q- Y% y斯卡兹在Sloan-Kettering研究所无所事事，还是想重新回到细菌学研究领域，1948年秋天来到加州，在没有奖学金的情况下，靠退伍军人每月100美元的补贴加上妻子打零工，在斯坦福大学进行细菌学研究。瓦克斯曼又拿到一大笔钱，还是给了斯卡兹一张500美元支票。
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8 X& C; {9 X! A8 [1948年9月21日，美国第2449866号专利获得批准，这是关于链霉素及其制备过程的，专利人为瓦克斯曼和斯卡兹，但由于两人已经事先声明放弃，专利归罗格斯基金会。

这是一项改变药品业未来的专利，青霉素没有申请专利，一来专利法规定必须在发明后两年内申请专利，弗莱明1929年发现青霉素后连怎么纯化都没有办法，更不要说上市，等弗洛里和钱恩解决青霉素药用时，已经过去十几年了。二是专利法规定，自然产物不能申请专利，青霉素被认为属于这一类。在审理链霉素专利的过程中，专利局也提出同样的疑问，瓦克斯曼答复在自然条件下是不存在链霉素的，这是不正确的，但专利局没有核查，专利得到批准。

1 [: O( v8 f- b- W/ {/ L% z1948年9月30日，瓦克斯曼收到第3张支票，至此他一共拿到187283美元，照例寄给斯卡兹一张500美元的支票，同时附上一份在南美申请专利的表格，希望斯卡兹能够签名，并答应年底前再寄500美元。这样一来引起斯卡兹的怀疑，把支票退了回去。
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: x( `- R8 S3 z- O; X瓦克斯曼收到退回的支票后很生气，告诉对方，自己从链霉素专利中拿钱了，觉得应该分给斯卡兹一部分，并让对方就这1500美元交所得税。斯卡兹收下了支票，瓦克斯曼让他再签署加拿大和新西兰的专利申请，答应给100美元。

1949年1月底，已经拿到布鲁克林学院助理教授位置的29岁的斯卡兹给瓦克斯曼写了一封7页长信，就链霉素的发明权正式摊牌。
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1 ]( W7 a" ?# n% ^61岁瓦克斯曼是巴斯德那种老派科学家，认为自己学生的发明都归自己，并没有咨询罗格斯大学和默克公司的意见，就强硬地回复了。如果他咨询的话，罗格斯大学和默克公司会建议给斯卡兹一部分提成，这样就大事化小了。
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' s6 r! x# G* W) D至此，双方法庭见。
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京虎子

# f7 T. x. d, N  J. a* m  j4 g瓦克斯曼找罗格斯大学的律师就是了，斯卡兹的叔叔是一位牙医，给他联系了纽约的律师，律师查到瓦克斯曼1948年的税表，列了收入124000美元，肯定从链霉素的专利中拿钱了，告诉罗格斯，不要担心律师费，不赢不要钱。

* Z8 l- H% E& y$ m6 d5 I! W法院于1950年3月审理此案，这是一起关于科学发明的案子，又是有关非常热门的链霉素的，因此轰动一时，瓦克斯曼以太忙为由拒绝到法院，为此法院发出传票。

案件审理过程中，媒体进行了广泛的报道，从罗格斯大学的角度，让瓦克斯曼的土壤微生物系这么长期间地暴露在公众视野内，对于罗格斯大学来说很不利，决定庭外和解。圣诞节之前，瓦克斯曼、罗格斯大学有关人员和默克公司的律师进行了讨论，认为从现有的资料看，在链霉素发明过程中，瓦克斯曼起主要作用，斯卡兹起次要作用，而且在链霉素作为药物上市的过程中，斯卡兹没有参与，官司应该能赢，但从罗格斯大学的利益来说，庭外和解最有利。他们开出了和解条件，为了不特别突出斯卡兹，拿出提成的一部分给其他参与链霉素研究的人。

3 |6 N7 ?1 H' M2 a6 L. e3 `7 K斯卡兹的律师收到对方的条件后，进行了讨价还价，双方于1950年12月30日庭外和解，从此时开始，瓦克斯曼的提成从20%降到10%，他从中拿出一半来成立一个基金会。斯卡兹拿3%，合每年12000美元，另外出125000美元给斯卡兹作为外国专利的报酬，律师拿走40%。剩下的7%分给24位过去和现在参加链霉素研究的人，包括给实验室洗瓶子的都拿到从一次性500美元到每年几千美元的提成，其中2位认为这种造福人类的东西不应该为个人谋福利而拒绝了。

' G8 {1 k7 q, Q9 Y( @! H" J对于斯卡兹来说，最重要的是他作为链霉素的合作发现人得到了确认。
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( ?& w7 l( G, O# _7 U罗格斯大学则借此大力宣扬瓦克斯曼主动放弃百万美元的优秀品德。

从1946年开始，每年都有人提名瓦克斯曼获得诺贝尔奖。1952年，诺贝尔生理学和医学奖由瓦克斯曼一人获得。此时斯卡兹已经到位于宾州的国立农业学院就职，闻讯后提出抗议，并找科学界人士签名要求诺贝尔奖委员会重新审议，大部分科学家不支持他的行动，原因是他当时是个学生，诺贝尔奖委员会也维持现有的决定。
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$ m! v  l( v5 V+ a之后斯卡兹因故被国立农业学院开除，一直无法找到一份研究工作。1960年他妻子去宾州大学读博，他在费城总医院找到一份细菌师的工作。1962年后在智利待了3年，回来后去华盛顿大学等学校教书。
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瓦克斯曼一直待在罗格斯大学，1973年去世，享年85岁。

1994年，在庆祝链霉素发现50周年之际，罗杰斯大学授予斯卡兹最高荣誉罗杰斯勋章。2005年，84岁的斯卡兹去世。

链霉素能够控制结核菌的生长，但并不能彻底治愈结核。

7 x. W9 N2 u- _: g- b$ }# j二战期间，丹麦科学家尤尔根·列曼（Jurgen Lehmann）根据结核菌在阿斯匹林存在的情况上增长迅速的特性合成和阿斯匹林结构相似的PAS，能够抑制结核菌生长。发现磺胺的德国科学家多马克（Gerhard Domagk）也找到一种能够抑制结核菌生长的合成药物异烟肼（Isoniazid）。1949年，列曼发现链霉素和PAS联合使用的效果好于分别使用，最后出现了链霉素、PAS和异烟肼三种药物联合治疗结核的方法，达到治愈结核的效果。

药物的出现加上卫生条件、居住条件的改善，使得结核的死亡率大幅度下降，到1958年，美国每年结核死亡率从每10万人50下降到每10万人7.1。

2 p/ d; U/ W5 z2 {链霉素的问世，掀起了抗生素热，各制药公司对土壤微生物进行大规模筛选，数百种抗生素获得专利。制药公司则把收益的50%投入研究中，因为抗生素是处方药，制药公司开始对医生进行推销活动。

各种新的抗生素相继问世。1947年氯霉素，1948年金霉素（Aureomycin），1950年土霉素（Terramycin），1952年四环素（Tetracycline）和红霉素（Erythromycin），1956年万古霉素（Vancomycin），1959年去甲基四环素（Declomycin）。抗生素的相继问世伴随着耐药菌的出现和越来越严重。
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0 ]! s( G! x! p/ d6 E" e) j8 h5 `而结核并没有被彻底消灭，随着艾滋病的出现，结核病再一次呈不断增加的趋势。1993年，世界卫生组织发布结核全球警告，每年200万人死于结核。自2006年之后，全球结核病死亡数有所下降，2011年全球结核病死亡140万人，其中43万为HIV感染者。新增加了870万结核病人，其中13%为感染结核的HIV感染者。无论从治疗上，还是从研究上，每年都有几十亿美元的缺口。
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中国是仅次于印度的结核大国，结核病人占全球14.3%中。中国现有超过500万名结核病活动性患者，每年新病人上百万，而感染结核病菌的人数则超过5亿人，占全国总人口的45%。农村地区患病率是城镇地区的1.6倍，西部地区是中部地区的1.7倍，相比于东部地区，这一比例则达到了2.4倍。农牧民占所有患病人数的61.79%，还有4.09%是农民工。

: G# _( K8 M# }6 w% @" n/ R按照规定，在结核病防治定点医院检查、使用链霉素、异烟肼、利福平(Rifampicin), 吡嗪酰胺(Pyrazinamide) 乙胺丁醇(Ethambutol)等一线药物治疗普通结核病，可以免除一切治疗费用。不过，对于费用更加高昂、传染后果更加严重的耐药性结核，目前还没有相关的免费政策。一些医院为了盈利，在确诊病情之初就让患者使用专门治疗耐药结核的药物，这些药物大多价格昂贵，而且也造成了耐药结核患者的增加，也使得18%的结核病患者因为经济困难而无法就诊。
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病人不按规定服药是耐药性结核主要原因。普通结核病的治疗疗程是6个月，很多病人实在无法每次都按时按量地吃药，还有些病人感觉自己好了，就擅自停药。都会造成结核病菌无法被消灭，反而有了抵抗药品的能力。这些原因使得中国的耐药性结核占全球的三分之一。
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/ _% M( R. l! d) V0 s  B控制结核病在于发现结核病人并进行治疗，这样才能避免结核病人继续传染别人，一位结核病患者一年可以传染给10到15个人。放在人口密度更高的中国则更高。世界卫生组织要求60%的发现率，中国还不到20%，一直处于全球倒数几名。

对于中国来说，结核病控制任重道远，应该按照世界卫生组织的建议，尽快提高结核病人的发现率，使得大多数结核病人能够接受治疗并完成疗程，以降低结核的感染率。而不是好高骛远，异想天开地搞什么新药，甚至搞中西医结核研究。过去40多年来，在结核药物上并没有大的突破，就不要指望搞个十二五项目就能出成果，更不要寄希望在中医药上面，因为迄今为止，抗结核药物或者是来自土壤的抗生素，或者是合成药物。到现在，中国还没有自己发现一个抗生素，就不要再过高地定目标了。
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9 o+ i3 _4 j/ E% w: l$ L" o) `抗生素的出现，是现代医学的一项巨大的成就，但经过几代人，耐药性细菌已经成为现代医学不得不面对的难题，这就是下一个故事的内容。

奉孝

京虎子 发表于 2013-6-19 19:57
; I/ E9 C( }4 R, ~瓦克斯曼找罗格斯大学的律师就是了，斯卡兹的叔叔是一位牙医，给他联系了纽约的律师，律师查到瓦克斯曼194 ...

瓦克斯曼曾经认为肺结核会被控制住，没想到现在结核病还这么严重啊

东湖珞珈

$ G' W7 |  a$ G4 S! u/ z3 R @京虎子

很喜欢读你写的这些系列。
# y$ Q7 D) u4 a4 @# b' f我儿子今年初中毕业了，考上了德州医疗中心的“附属高中”，就是以DeBakey老爷子命名的DeBakey高中，他想以后做医生，所以选择了这所学校，万幸，他还居然考上了。
小子的中文完全不灵光，我想给他看你写的这些故事，能否推荐一些英文版的书？

京虎子

东湖珞珈 发表于 2013-6-19 14:16
@京虎子

很喜欢读你写的这些系列。

恭喜了，英文的书有的是呀，到图书馆里，让他自己挑

五月

6 }5 Y! [; m+ U7 r5 g* {

京虎子 发表于 2013-6-8 19:02
9 |( {  e( _4 n6 O弗莱明将这种东西叫做青霉素，进行了一系列实验，他发现青霉素对革兰氏阳性细菌有效，对他正在研究的革兰 ...

小时候读弗莱明发现青霉素的故事，我一直以为这个过程是他碰巧发现青霉菌，赶紧把青霉菌放到药罐里一煮，拿个针筒一抽，在病人pp上打一针就把人救活了。没想到原来他发现青霉菌的12年后竟然离打屁股针救人还有这么远的距离。青霉素的发明/发现的故事里有专业研究机构，大学，研究人员，奖学金，工业生产能力，专业期刊，论文，研究人员的交流，研究活动的经费，等等，这些在以前的天朝都是闻所未闻的。天朝为什么在科技上落后以至于经济落后，确实是体制原因。
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五月

京虎子 发表于 2013-6-16 19:39
青霉素只对革兰氏阳性细菌有效，对于革兰氏阴性细菌无效，这是因为这类细菌防护性能强，结核杆菌的保护性 ...

赞一个乔治·默克。
' }3 Q- S6 j8 `" T. p9 Y1 ^: ]笑一个“校园散步”，说明世界上还是有真爱滴。

# F; t, V# m2 `! V' z! B% E原来链霉素也是这么牛X啊？！小时候经常打青链霉素。护士姐姐告诉我，打青霉素很痛，加一点链霉素就不痛了，所以偶一直以为（到今天为止）链霉素是一种打酱油的抗生素，一直鄙视人家到现在。真是瀑布汗。

' m) L- u: K' P' Z+ i1 r( \作为一名科学八卦（O 不，科学历史）的终身爱好者，偶对科学历史还这么无知，说明虎老师的科普很有必要！希望虎老师能结集出版，让更多的人了解科学。
5 o9 z* @' U/ Z( `5 O, x: y
0 ~2 _  O" c% I- y$ W( j% ^: m不知道通过亚马逊什么的出电子书会不会容易一些？

东湖珞珈

京虎子 发表于 2013-6-27 08:40
/ K  @3 F$ K# v: z1 [4 Y恭喜了，英文的书有的是呀，到图书馆里，让他自己挑

能否麻烦给几个书名？ 我好检索

京虎子

东湖珞珈 发表于 2013-6-26 21:47
能否麻烦给几个书名？ 我好检索

The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. 这本书近来比较热

东湖珞珈

京虎子 发表于 2013-6-28 10:30
The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. 这本书近来比较热

谢谢！这就去找找看

feahu

我记的小时候，大家如果身上不小心受伤了，就会用土揉在伤口上，看来是很有道理啊，土壤里有抗生索啊，呵呵

京虎子

feahu 发表于 2013-6-28 05:20
% Z4 V4 t! z6 p0 p) @1 w我记的小时候，大家如果身上不小心受伤了，就会用土揉在伤口上，看来是很有道理啊，土壤里有抗生索啊，呵呵 ...

土壤里的抗生素就够细菌用的，擦把土恐怕感染更严重

bigwolf

feahu 发表于 2013-6-28 18:20
$ k9 j$ J. V6 Q我记的小时候，大家如果身上不小心受伤了，就会用土揉在伤口上，看来是很有道理啊，土壤里有抗生索啊，呵呵 ...

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) b: r* J9 q) v! J) q1 z因为破伤风挂掉的，好多都是使用了这种方法。。。。

+ z" G, |, k5 \那样死得更快。

横渡大江俺老驴

京虎子 发表于 2013-5-29 06:32
, Y) [4 w1 H* ~" o" J- ~  s/ t通过这项研究，巴斯德认为每一种发酵都有其特定的微生物。这个结论遭到著名科学家尤斯图斯·冯·李比希的 ...

能从《实验医学研究导论》里得出中医也是科学的结论，那么还有什么结论得不到呢？《实验医学研究导论》这本书对我影响颇大，对于所有的实验科学，基本上算是讲透了。

tianxq888

娓娓道来，真是好文章

lorry

相比之下，中医太落后。谢谢虎老师的好文章。

victorlee1999

链霉素的发现中，或许斯卡兹的作用确实是次要的，但是瓦克斯曼打发和摆平斯卡兹的手段也确实是相当下等的。利益面前，免谈师徒。