爱吱声

标题: 从磺胺到反应停 [打印本页]

作者: 京虎子 时间: 2013-4-27 12:22
标题: 从磺胺到反应停
1937年，夏，美国阿拉巴马州塔尔萨。

医生詹姆斯·斯蒂文森发现本地不少人患有同一种病，以肚子疼为主，严重者停止排尿，昏迷，然后死亡，而且都是儿童，已经连续死了6人，在本地算很严重的医学事件了。

作为当年本地医学学会的负责人，斯蒂文森马上通知本地所有医生。大家先怀疑是某种细菌感染。但病例到处都有，病人彼此之间没什么接触，和病人密切接触者也没事，病人大多是年轻人和儿童，有男有女，有住在镇里的，也有住在乡下的，不像是传染病。又怀疑是中毒，比如饮水中有毒，可是真要如此，怎么可能就这么少的人生病？

无奈之下，斯蒂文森只好去翻阅医学杂志，希望能有所启发，或者找到类似病例的报告。

当时所有的美国医学杂志上刊登的文章都是关于一种药的研究和治疗，这种药叫磺胺。

磺胺来自一个梦想，Zauberkugeln（魔球）。

微生物学出现之后，在预防和治疗上，有了疫苗和抗血清等方法，但还是无法控制细菌感染，因此有人梦想有朝一日发明一种能够在体内杀死细菌的药物，此人是科赫之后德国微生物学领军人物保罗·埃尔利希。

埃尔利希让自己的哥们冯·贝林摆了一道，既没从抗血清中获得经济实惠，也没能共享第一届诺贝尔生理学和医学奖，还得了一场疟疾。但埃尔利希的才华得到公认，1908年终于因为在血清学和免疫学领域的成就和梅契尼科夫共享诺贝尔生理学和医学奖，

功成名就之后，埃尔利希并没有一丝的自满，在科赫门下时，他就梦想研究出魔球，尽管别人不相信，可是他坚定不移地相信，并为此进行着疯狂的研究。

德国庞大的化工业给了埃尔利希这种信念和经济支持，埃尔利希在研究细胞染色时发现染料对于不同的细胞是有选择的，有些细胞被染色，有些细胞不被染色，他相信会有一种染料专门染被微生物感染的细胞，这样就能将之杀死。

他选择昏睡病作为对象，这种病使得欧洲殖民者不敢深入南撒哈拉内陆。如果能找到对付昏睡病的办法，会大大帮助德国在非洲的殖民事业，因此得到德国政府和德国化工业的大力支持。

从能够对细胞进行染色的染料开始，改变染料的结构，看看新产品对动物和细菌有什么效果。试验了上百种氨基苯胂酸钠的变种，所有的变种都依次编号，到了418号的时候，埃尔利希对外宣布，他找到了治疗昏睡病的药物。可惜他高兴得太早了，418号还是毒性太大，无法在人身上使用，埃尔利希团队只好继续埋头研究。

他认为梅毒螺旋体和昏睡病的病原体相似，便改用梅毒模型来研究昏睡病，这个假设后来被证明是错误的，却因此发现606号不能治昏睡病，但能治梅毒。1910年他们宣布了这个发现。

德国政府有些丧气，但德国化工业大喜过望。梅毒是欧洲人400多年来的一个噩梦，在此之前，治疗梅毒的只有水银，赫希斯特药厂很快用撒尔佛散为名销售这种药物。

撒尔佛散开创了合成药物的时候，赫希斯特药厂因为这个药成为德国最大的药厂。但此药有一个大问题，就是副作用和毒性还是很严重，只能一周用一次，不能肌肉注射，否则会导致肌肉损伤，只能进行静脉注射，注射撒尔佛散时很疼很痒，还会伤害肝脏，长期使用有生命危险，有一些病人因此而死，很多病人被副作用吓怕了，拒绝完成疗程。埃尔利希又研究出毒性弱的非撒尔佛散。

正因为这种副作用和毒性，人们认为撒尔佛散不是魔球而是魔弹，等于警察在人群中向罪犯开枪，打死一个，伤及众多无辜。

埃尔利希心里明白，继续疯狂地研究，但在此之后他研究的所有药物都失败了，很多同行因为撒尔佛散的副作用和毒性而指责他，埃尔利希为此而酗酒，1915年死于心脏病，葬于法兰克福犹太人墓地，他的墓地后来被纳粹所毁。

埃尔利希之死，标准着德国药业第一次辉煌的完结。一战开始后，敌对国家由于得不到德国的化工产品，只能自力更生，导致各国的化工业快速发展。战后，战胜国对德国化工业大肆掠夺，尤其是专利和商标。美国一家公司低价收购了拜耳公司在美国所有的资产，包括著名的拜耳阿斯匹林品牌，今天，美国的拜耳牌阿斯匹林不是德国拜耳公司出的，而是美国斯特林公司生产的。

但是由于通货膨胀，德国的产品在其他国家便宜得不可思议，使得德国化工业卷土重来，不仅能够盈利，居然连以前的债务都还清了。到1924年，除去通货膨胀因素，德国化学工业总值为战前的三倍。经过合并，IG法本公司成立，这是德国有史以来最大的公司，也是欧洲最大的公司和世界上最大的化学公司，按雇员数量是全球第三大企业，仅在美国的标准石油公司和GM公司之下。

由于染料和化工原料的市场已经开始萎缩，而药物的利润极大，IG法本公司旗下的拜耳公司把目标锁定在制药上，希望能够找到另一个像撒尔佛散那样摇钱树。

拜耳公司的新药研究以埃尔利希的头号助手威廉·罗勒为首，1923年研究出治疗昏睡病的药物日耳曼宁，1927年研究出抗疟疾药物扑疟奎宁，这两种药为拜耳公司带来巨额利润。拜耳公司加大研究投入，用工业化手段开发新药。罗勒继续负责寄生虫药物的研究，重金聘请一名细菌学和药物性方面的专家，负责细菌药物的研究。

诺贝尔奖在望的罗勒继续改进抗疟疾药，1929年在死于链球菌感染后的败血症，年仅48岁。

于是，魔球之梦就落在被拜耳公司从蒙斯特大学挖来的格哈德·多马克肩上。

作者: martian 时间: 2013-4-27 12:42
养肥了再看

作者: 燕庐敕 时间: 2013-4-27 20:19
没人顶？我来回复，顶起来，让更多的人看到。

作者: 阿迹 时间: 2013-4-27 20:46
喜欢听人讲古，回帖支持继续。

作者: 京虎子 时间: 2013-4-28 00:50
标题: 2

多马克比罗勒晚一代，一战开始的时候，他是一名医学生，在战场上受伤，然后改做医护人员，战地救护中见到数不清的伤口细菌感染，让他下定了决心：成为一名细菌学家，发现一种办法，能够阻止细菌感染。

战后多马克完成了学业，然后在学院中追求自己的梦想，直到拜耳公司药物研究项目的负责人海因里希·赫连前来猎头。赫连受命建造一座新的研究大楼，包括一座最现代化的病理学实验室，配备技术人员和大量的实验动物，和世界上最优秀的化学家合作化学药研究，寻找一位年轻、有天赋的、在医学和动物实验上都有经验的科学家出任实验病理学主管。

多马克同意了，原因是钱。大学的那点薪水自打他结婚以后就穷得像教堂里的耗子一样，月月光，剩下的薪水至多能买一瓶葡萄酒，又接连生了两儿一女，一咬牙，卖给拜耳了。

赫连以化学家进拜耳，因为研究出镇静剂鲁米那而跻身管理层，他为多马克配备了两名优秀的化学家约瑟夫·克莱尔和发现新型疟疾药阿的平的弗里茨·米奇，加上埃尔利希和罗勒留下的一整套新药研究和检测的办法，打算在十年内找到一种抗菌药物。

经过几年摸索之后，他们转向偶氮染料。偶氮染料中的锥虫红能在老鼠身上对抗昏睡病，但在人体上则效果很弱。另外发现这类染料的抗菌作用，可是毒性也很大。克莱尔先合成了700多个偶氮染料化合物，后来在赫连的建议下加硫侧链，用的是对氨基苯磺酰胺，这种简称磺胺的东西已经被使用了20年。磺胺于1909年由维也纳化学家保罗·盖尔莫申报专利，此时专利期已过，价格非常便宜，关键是磺胺比其他化学原子容易和偶氮染料结合。

很快发现编号Kl695的含磺胺偶氮染料成功地在小鼠身上杀死链球菌，经过进一步改进，Kl730以Streptozon为名申报专利，据多马克到拜耳仅五年多，又花了一年多时间，研制出可溶性的Streptozon。多马克发表论文，Streptozon专利批准后改名Prontosil（百浪多息）上市。

百浪多息在欧洲各国的使用情况非常好，而且很安全，这是第一个抗菌药物，埃尔利希的魔球之梦终于实现了。

以染料为后盾，德国微生物界再一次创造辉煌，也使得德国药业进入第二次辉煌。从煤焦油到染料再到药物，德国人证明这条化学合成药之路是可行的。

但是，他们忘了还有巴斯德人。

昔日巴斯德与科赫两位大师几度论剑，使得微生物学成为显学，带动了现代医学的整体飞跃。科赫身后，埃尔利希、罗勒、多马克三代人在化学合成药物上成绩辈出，以百浪多息登上顶峰。巴斯德身后，只留下巴斯德研究所，以蚂蚁对大象的勇气，对抗庞大的德国微生物界和药业。

多马克的文章发表了三个月后，巴斯德研究所化学治疗实验室就复制成功，并提供给法国药厂，以Rubiazol为名上市。

我擦，知识产权怎么讲？

对不起，这是法国专利法的一个大漏洞，只要换个名字就可以。

赫连恨得咬牙切齿，可又无可奈何，因为他的对手欧内斯特·富尔诺不是第一次干这种事了。

富尔诺和巴斯德不一样，巴斯德是一名彻头彻尾的爱国者，他所作的一切都是为了法国的利益，也因此特别痛恨德国，去世前让家人反复念拿破仑战记，在拿破仑伟大的辉煌中走向天堂。富尔诺是德国迷，曾在德国学习三年，师从未来的诺贝尔奖获得者埃米尔·菲舍尔和理查德·维尔斯泰特。他喜好德国的一切。在法国药厂就职期间，引进德国模式引进法国，研究出一种可卡因的合成物，用于麻醉。使得拜耳的老板杜伊斯堡对他另眼相看，高薪聘请他主持拜耳公司设在法国的研究中心。

没想到富尔诺拒绝了，反而就职巴斯德研究所，因为他和巴斯德一样，在骨子里是法国人。

和德国相比，法国制药业处于几乎不存在的状况，所用的东西都来自德国，或者由设在法国的德国工厂出产，一旦法国厂家试图靠自己的产品和德国人争市场时，德国人都会打价格战，直到把法国厂家搞破产。

富尔诺认为有两条路，一是走在德国人前头，发现新药并尽快进入市场。这是法国制药业一直在干的，可是，往往刚有苗头就被德国人抢先一步，或者一上市，德国人就研制出相同的药物，法国药厂在销售上一败涂地，连本钱都无法收回来。二是利用法国专利法的漏洞，仿冒德国药，在德国人还没有收回本钱，也就是无法杀价的时候上市，这样用不着花大钱搞研发，只要能够破解德国人的药物成分就成。富尔诺认为，只能走第二条道路。

于是他除了睡觉，每天花18小时工作，阅读所有的相关文献，建立了一套德国制药档案，所谓度假就是去参加德国科学会议和展览。就这样，从日耳曼宁到百浪多息，拜耳公司在法国市场上遇到仿制药的强烈竞争。

赫连对此无可奈何，只能找富尔诺这个小偷面谈，结果一无所获，只好自认倒霉，放弃了法国市场。

没想到富尔诺还有杀手。

每年七月到十一月是巴斯德研究所的假期，但1935年夏天，富尔诺实验室非常忙碌，他们认真研究百浪多息，终于发现了被有染料情节的德国人所忽视的：德国人花了八年时间研制出来的世界上第一个抗菌化学药物并非他们所想象的是偶氮染料，药效居然来自普通得不能再普通的磺胺。

巴斯德研究所沸腾了，这一次他们不是小偷，而是杀手，让德国人最伟大的药物专利变得一文不值。

手下把准备发表的论文草稿交给富尔诺，论文的第一作者是富尔诺，这是巴斯德留下的惯例。

富尔诺从桌上拿起笔，面带微笑，轻轻地划掉了自己的名字。

他所追求的不是科学上的名声，而是祖国的利益，用磺胺的奥秘粉碎了德国人染料的神话，他已心满意足，别无所求。

作者: 京虎子 时间: 2013-4-29 00:34
标题: 3

磺胺水落石出，拜耳公司因之险些出现内讧，但德国人果然厉害，临危不乱，仗着拜耳的牌子和销售能力，尤其可溶性百浪多息是唯一的可溶解的磺胺类药物，决定继续在市场上强推百浪多息，同时研制磺胺类药物，统统取和百浪多息相近的名字，让人们联想到百浪多息。这个策略很成功，一年多期间，百浪多息及其姐妹药物成为拜耳公司第二个最赚钱的药物，仅次于阿斯匹林。

多马克后来承认磺胺的药效，但丝毫不悔，因为1935年底，他女儿得了细菌感染，生命垂危，是他用百浪多息救活的。

让拜耳公司恨之入骨的富尔诺居然于1936年奥运会时，大摇大摆地来到柏林，而且很受欢迎，得到纳粹政权的款待，成了戈林的座上客，之后尽力加强法德两国在科学技术上的合作。这是因为希特勒的态度，他认为科研这东西是犹太人的勾当，对化工业和药业没有什么好印象。

拜耳公司的百浪多息占据了除了法国以外的全部欧洲市场，销售势头良好，但在美国市场则一直没有上市，这是因为美国专利申请的周期太长。拜耳公司于1933年在美国申报了专利，直到1937年夏天才被批准。

1936年罗斯福总统之子链球菌感染，病情急剧恶化，靠拜耳公司提供的磺胺治好了，此事被媒体广泛报道，引起了美国的磺胺热。

拜耳公司利用小罗斯福事件大肆宣扬，准备一举占领美国市场，没想到有问题了。拜耳公司在美国的代理商提供给小罗斯福治疗用的磺胺以Prontylin为商品名，按美国有关规定，药物上市必须得到发现者的许可，美国人认为磺胺是富尔诺发现的，因此拜耳公司在美国卖磺胺类药物必须得到富尔诺的批准。

拜耳公司傻眼了，赫连只好厚着脸皮写信求富尔诺。这次富尔诺态度出奇地好，很抱歉地说他已经把磺胺相关的一切转让给法国药厂罗纳-普朗公司，让赫连得去找罗纳-普朗公司去。

赫连彻底傻了，美国市场在最需要磺胺类药物的时候竟然无药可卖，抱着损人不利己态度的法国罗纳-普朗公司不批准德国人在美国卖磺胺，可是对美国药厂的请求一概批准，1937年上半年，所有美国大药厂都制出了自己的磺胺。小药厂也开始进入这个领域，到年底消费者可以在药房买到二十多个品牌的磺胺。美国的磺胺热持续不退，美国前10大药厂加起来每周生产10吨磺胺，但还是供不应求。连塔尔萨都有十几种磺胺药，在药店里随便买。

回到开篇的那位斯蒂文森医生，他把各杂志上磺胺的文章一目十行地读了一通，只有10月2日美国医学会刊的一篇文章值得他读一遍，这是一篇编者按，警告说一种新药这么快在这么大的人群中使用会出现问题，磺胺并非没有副作用，尽管已知的副作用都不严重，但是磺胺治疗根本没有剂量一说，因此医生们要谨慎从事。

斯蒂文森突然想起同行们说过，其中几位病人因为咽喉炎服用了磺胺，他马上问了一下，果然所有的病人都有一个相同之处：服用了麦森吉尔公司生产的磺胺药。

10月11日，斯蒂文森给芝加哥的美国医学会办公室发了电报，对方回答正在联系厂家，并让他火速把药寄来。美国医学会同时要求在田纳西的麦森吉尔公司提供配方。

麦森吉尔公司老板塞缪尔·麦森吉尔接到电报后，找来磺胺药的首席化学家哈罗德·沃尔金斯，一看配方，很简单：将58磅磺胺溶于6加仑二甘醇中，再适量加水，加一些染色剂和提味剂。提味剂以覆盆子为基础，加1磅糖精，因为黑人和小孩都喜欢吃甜味的药物。

两人反复看了几遍，认为不可能把人吃死，唯一问题在二甘醇上，因为磺胺很难溶解，用酒精效果不好，只能用二甘醇。虽然这是一种工业溶剂，但在护肤产品和药膏中常用。两人感觉有可能在生产过程中污染了砷、毒物或者重金属等等，麦森吉尔下令马上进行检测，然后把配方电报给美国医学会，要求他们严格保密，声明本公司并没有做过磺胺药的毒性试验，不过塔尔萨的事件可能是别的药造成的，因为病人通常会同时服用几种药。

生产药物居然不做毒性试验，还供认不讳？

这是因为大家都不做，美国当年药物管理基本上等于没有，欧洲国家也一样，药物和食物一样放任自流。

FDA干嘛去了？

事情发生后，斯蒂文森不通知FDA，而是找美国医学会，美国医学会也没有通知FDA，他们都认为根本没有那个必要。

美国联邦政府的药品保护法可以追溯到1813年，国会通过《接种法案》，因为牛痘苗问世后，出现了很多假货，于是第十二届国会通过该法案，由联邦政府官员负责生产牛痘苗，并邮送给任何需要的美国公民，免收邮费。1821年，北卡出现天花流行，一查，原来是负责生产和保存天花疫苗的联邦官员约翰·史密斯医生的问题，他的疫苗让天花病毒污染了。次年国会废除此法案，由各州负责牛痘苗接种。

一朝被蛇咬，十年怕井绳，一直到1883年，农业部设化学局，因为要检测食物中的有毒化合物，1902年通过《生物控制法案》，1906年通过《食品和药品法案》，1927年改名为食品、药品和杀虫剂管理局，3年后简化成食品和药品管理局（FDA）。

但是，国会在FDA头上放了一个紧箍咒。

作者: 高买低卖 时间: 2013-4-29 09:11
楼主辛苦。请继续。相信有很多人在看。

作者: 京虎子 时间: 2013-4-29 18:59
标题: 4

《食品和药品法案》侧重于食品，30年间几乎没有改变，该法案并不要求药物在销售之前在动物或者人身上进行安全性检测，不要求药厂提供有效证据。除尼古丁外，任何药物都可以自由买卖，不需要医生处方，药物的标签上不必列出成分、剂量和副作用，唯一的管制是关于药品广告的。法案禁止在包装上有不实之词。但这只适用于包装，厂家在报纸和广播里做广告时可以任意说。

1912年国会通过了《食品和药品法案》的一条修正案：如果FDA认为药厂有虚假广告行为的话，比如某药厂宣称它的某种药能治某种肿瘤，FDA不能靠证明这个药有没有效来做决定，而是要靠证明这个药确实无效来做决定。

对于FDA来说，做到这一点几乎是不可能的。这条紧箍咒使得FDA能做的只能管一管食物运输。在药品方面，只能检查一下药品的标签是否准确，或者是否符合药物标准。

美国当年和中国今日有几分相似，不同的是中国叫中药，美国叫专利药物。药厂研制出新药后申请专利，拿到专利后就开始广告攻势。美国人自己给自己治疗，自己决定买什么药。结果美国药物市场什么都有，包括一些有毒的药物。

19世纪30年代，美国卫生保健费用的十分之一用在专利药上，平均到每个美国人足够每年买3到4瓶药。药物是美国第四大产业，其中一半产值来自专利药，每年上十亿美元，这还是在大萧条时期。因为太赚钱了，专利药物行业势力非常庞大，在国会雇用了庞大的游说集团，把FDA压死在地。

1937年FDA在全美各地加起来只有250人，美国医学会只能挺身而出，于1906年开始建立了自己的实验室，对药物进行检测，发表自己的推荐药物，只有美国医学会推荐的药物能够在医学杂志上做广告，这样对药物市场进行有限的控制和监督。

虽然大家都没有通知FDA，三天之后一位FDA工作人员从一位医生那里得知这个消息，很快就上报给局长沃尔特·坎拜耳。坎拜耳觉得是个天大的机会。

坎拜耳一直想扩大FDA职权，罗斯福总统上台后大搞新政，坎拜耳找到罗斯福的智囊之一、农业部副部长雷克斯福德·特格韦尔，特格韦尔很快向国会提出加强药物管理的《特格韦尔提案》，遭到药厂、零售商、广告公司的反对，因为专利药厂总部大多在南部，来自南部州的议员们群起反对，很多选民也反对，因为这样一来就侵犯了他们自我治疗的权利。支持《特格韦尔提案》的包括消费者、妇女团体和一些医生，最后该提案无疾而终，特格韦尔也愤然辞职，回大学继续当经济学家去了。

坎拜耳马上又找到另来自纽约的参议员罗夫·科普兰。科普兰是医生出身，学的是替代疗法，虽然不是主流，但他干得很出色，在报纸上有自己的专栏，有自己的广播节目，他的主张是提倡多吃面包和牛奶，出名后把名字给药厂做广告而赚了大钱。他虽然是民主党，但在观点上更接近于共和党，以至连任时没有获得罗斯福的支持。

坎拜耳和科普兰是在几年前一起食品污染事件中成了朋友，当时科普兰是纽约市卫生局长，他很圆滑地处理了事件，赢得了FDA和厂家的赞扬。科普兰的医学背景、和专利药物业的关系、在广告界的关系，加上保守派观点，使得他是唯一能够使各方面坐在一起的人。可惜经过几年努力，科普兰还是不能对现有法案进行丝毫的改革。

坎拜耳决定亲自负责塔尔萨事件。派一位FDA住阿拉巴马州工作人员到塔尔萨，走访了斯蒂文森，证实了他所说的一切。同时派两位FDA人员来到麦森吉尔总部。

FDA已经查了麦森吉尔和沃尔金斯的记录，发现沃尔金斯在做一种减肥护肤品的时候曾经发过垃圾邮件，麦森吉尔的公司曾经两次在商标上违法，但很快改正了。对于一家经营了几十年的公司来说，这个记录非常干净。FDA请麦森吉尔停止磺胺药的生产和销售，尽管他们无权这样做，麦森吉尔愿意这样合作，向客户发电报，请他们退货，由公司负责所有费用，但只能追踪到供销商，至于买走药物的顾客，麦森吉尔公司无从知晓。

坎拜耳希望在全国范围内行动，但他没有相关法律的支持，灵机一动找到一个办法，麦森吉尔公司的磺胺药品牌叫elixir，意味着里面有酒精，可是麦森吉尔公司的磺胺没有酒精，用的是二甘醇，这样FDA就可以用标签有错来停止它的销售。

10月17日，FDA下令各地的工作人员封存麦森吉尔公司的磺胺药，这时候沃尔金斯改口了，说自己在豚鼠上做过毒理实验，可是拿不出实验记录。干脆说过去几天来，他既吃自己公司的药，也喝二甘醇，你们看看是否一点事都没有？

18日，美国医学会的检验报告出来了，结果表明磺胺没有毒，是二甘醇造成的毒性反应。

11月25日，国会就此事举行听证会，353位服用麦森吉尔公司elixir磺胺的人，至少73人死亡，还有20多例死亡正在调查中，死亡总数肯定会超过100人，如果不是FDA采取果断行动，240顿磺胺药会毒死至少4500人。

FDA成功地回收了总数为240加仑药物的99%。这件事导致美国的磺胺热迅速降温，以至到了美国医学会不得不大力吹嘘磺胺的程度。

这件事引起美国人对于药品安全的重视，由于死亡基本上发生在南方，南方议员面临选民巨大的压力，转而支持政府加强药品管理，一些大药厂也支持政府严格管理药物，因为这样可以帮他们减少竞争对手。

科普兰全力以赴修改自己的提案，前几年所有的妥协和让步都不算数了，厂家必须提交安全数据和所含成分，新药销售必须经FDA批准。

1938年6月2日，国会通过了新的《食品、药品和化妆品法案》，从这时起，药物上市之前必须检测其安全性，标签上必须列举所有的有效成分和警告。如果发现药品对健康有影响，FDA有权禁止其销售。

三周后，罗斯福总统在法案上签字使之生效，这是罗斯福新政最后的一项。FDA终于有了药品监督的实权。

可是科普兰没有看到那一天，因为长期过度工作和承受巨大的压力，一周前他因为心脏衰竭去世，用自己的生命让美国人开始享有安全的药品。

作者: THHLX 时间: 2013-4-29 21:18
楼主辛苦，我吃磺胺过敏。看到磺胺就怕。

作者: 燕庐敕 时间: 2013-4-29 21:40

京虎子发表于 2013-4-29 18:59
《食品和药品法案》侧重于食品，30年间几乎没有改变，该法案并不要求药物在销售之前在动物或者人身上进行 ...

想起小时候，父母告诉，吃磺胺要配苏打，还有，就是不能吃鸡蛋。

作者: 大黑蚊子 时间: 2013-4-29 21:47

燕庐敕发表于 2013-4-29 21:40
想起小时候，父母告诉，吃磺胺要配苏打，还有，就是不能吃鸡蛋。

小时候吃过复方新诺明，那个药片足可以将嗓子眼塞住～

作者: 燕庐敕 时间: 2013-4-29 21:48

大黑蚊子发表于 2013-4-29 21:47
小时候吃过复方新诺明，那个药片足可以将嗓子眼塞住～

哈哈，你还记得磺胺的这个名字，圆片还是长片？

作者: 大黑蚊子 时间: 2013-4-29 21:52

燕庐敕发表于 2013-4-29 21:48
哈哈，你还记得磺胺的这个名字，圆片还是长片？

圆的，小时候上呼吸道感染，但还不够去打针的程度，就吃这玩意儿～
还有病毒唑（利巴韦林）、青霉素钾/钠注射液、安疼定，都是厂区医院的常备药啊

作者: 燕庐敕 时间: 2013-4-29 22:14

大黑蚊子发表于 2013-4-29 21:52
圆的，小时候上呼吸道感染，但还不够去打针的程度，就吃这玩意儿～
还有病毒唑（利巴韦林）、青霉素钾/钠 ...

安痛定，你写错了一个字。

我表弟也曾是一名医生，工作态度比起我的父母差十万八千里。

曾在北京某医院值夜班时，给病人开药把药名和患者名字写串了----就是把王小二开给了安痛定。据他说，值夜班太困了。

作者: 大黑蚊子 时间: 2013-4-29 23:15

燕庐敕发表于 2013-4-29 22:14
安痛定，你写错了一个字。

我表弟也曾是一名医生，工作态度比起我的父母差十万八千里。

那时候肌肉注射有时候不用生理盐水，而是用苯甲醇溶解，后来才知道这玩意儿对人体有害，晕～

我家那里的厂区医院当时相当有名，还有自己的注射用生理盐水生产线，很是彪悍～

作者: 燕庐敕 时间: 2013-4-29 23:18

大黑蚊子发表于 2013-4-29 23:15
那时候肌肉注射有时候不用生理盐水，而是用苯甲醇溶解，后来才知道这玩意儿对人体有害，晕～

我家那里的 ...

那玩意叫“溶媒”，打针不疼，可是不吸收，屁股上会有大疙瘩，肌肉纤维化。

作者: 燕庐敕 时间: 2013-4-29 23:19

大黑蚊子发表于 2013-4-29 23:15
那时候肌肉注射有时候不用生理盐水，而是用苯甲醇溶解，后来才知道这玩意儿对人体有害，晕～

我家那里的 ...

那玩意叫“溶媒”，打针不疼，可是不吸收，屁股上会有大疙瘩，肌肉纤维化。

作者: njyd 时间: 2013-4-30 01:26

燕庐敕发表于 2013-4-29 21:40
想起小时候，父母告诉，吃磺胺要配苏打，还有，就是不能吃鸡蛋。

磺胺药种类极多，记得七十年代时有磺胺嘧啶、磺胺噻唑、长效磺胺。除长效磺胺外要配小苏打吃。因为磺胺容易在尿中结晶形成结石，要用小苏打中和尿的酸碱度。
现在这几种药都不见了，剩下复方新诺明，是磺胺加了增效剂。
有部分人对磺胺过敏，不过不象青霉素那么严重，常见的是小JJ肿，我见过手背起大片红斑的，停药就好了。

作者: 京虎子 时间: 2013-4-30 08:37
标题: 5

《食品、药品和化妆品法案》迫使有实力的药厂扩大研究规模，从而使得美国的药物研究取代德国，占据世界首位。专利药厂被挤出药品领域，只能生产非处方药，美国的药品市场由乱而治。

1938年6月，麦森吉尔受到起诉，因为事件发生在新法生效之前，只能用旧法定罪，罪名是标签有错。麦森吉尔公司交了一笔自1906年以来最大的罚款，26000美元，合每位死者250美元。麦森吉尔公司继续运营，于1971年被人收购。

磺胺事件的几年后，失业的沃尔金斯对着自己的脑袋开了一枪，成为磺胺事件的第108位死者。

1939年，多马克获得诺贝尔生理学和医学奖，因为1935年诺贝尔和平奖授予了正在纳粹集中营里的卡尔·奥西茨基后，希特勒禁止德国人接受诺贝尔奖。多马克因此进了盖世太保的牢房，出来后被迫宣布放弃。

德军占领巴黎后，富尔诺并没有跑路，因为他在纳粹中很有人脉，继续在巴斯德研究所进行他的研究工作。

1942年5月底，希特勒爱将、希姆莱的副手莱因哈德·海德里希遇刺，医生们马上进行了手术，希姆莱闻讯后派自己的私人医生卡尔·吉布哈特等人前往布拉格，认为还需要做一次手术，术后进行输血及磺胺治疗，几天后海德里希体温突然升高，出现感染，医生们加大磺胺用量，但还是不能控制血液感染。6月4日，海德里希去世。

还在悲伤之中的希特勒听自己的私人医生说，负责抢救海德里希的吉布哈特过于依赖手术、没有给予足够的磺胺治疗而导致病人死亡，如果使用磺胺得当的话，是能够救海德里希的命的。希特勒大怒，招吉布哈特质问，吉布哈特否认，为了证明自己的清白，由他负责，开展了一项新的医学研究项目。同时德军开始配备磺胺。

吉布哈特和党卫军的医学总管恩斯特·格拉维茨来到拉文斯布吕克集中营中，用关押在这里的波兰妇女进行人体试验。盟军到达前，德国人尽可能地杀死所用试验品，集中营的人们尽可能将她们藏起来，最后有50多位活了下来，在纽伦堡审判中，其中两位出庭作证，揭示纳粹用活人做试验的罪行。吉布哈特被吊死，格拉维茨于战争结束前在柏林自杀。

这些波兰妇女大多数是犹太人，被德国人从波兰押送到拉文斯布吕克集中营。在海德里希遇刺期间，一组德国军医正在波兰进行医学实验，其中一位名叫海因里希·穆克特尔（Henrich Mückter）

1944年法国光复后，富尔诺接到巴黎警察局的信，通知说他被定性为叛国者，要他马上到附近的警察局自首，这次富尔诺知道大事不妙，很可能被匆匆定罪然后吊死，立即跑路，东躲西藏了两个月，和官方谈妥条件后自首，因为在占领期间和德国人合作而受审，巴斯德研究所的很多同事出面为他作证，三个月后他被无罪释放，但不能再回巴斯德研究所，余生作为一个独立研究人员，没有任何贡献。

多马克后来一直从事结核药物研究，1964年死于细菌感染。老天给多马克开了一个玩笑，让他实现了自己的梦想，研究出第一个抗菌药物，但最终还是死于细菌感染。

磺胺事件中，FDA请芝加哥大学药学系主任尤金·盖林协助，研究磺胺的毒理，盖林的一位女助手叫弗朗西丝·奥尔德姆（Frances Oldham）。奥尔德姆生在加拿大，在麦吉尔大学获得学士和药学硕士后，在教授的强烈建议下，写信给盖林，申请做他的助手。盖林当即回信，接受了她的申请，奥尔德姆高兴之余发现盖林把她的名字读成Francis，以为她是个男的，因此在回信上写：亲爱的奥尔德姆先生。

奥尔德姆小时候上的是男子私立学校，因为她的父母希望她可以像她哥哥那样接受教育。那个时候。如果女人出去工作，会被认为是剥夺了一个男子养育妻子和孩子的能力。她打算回信告诉盖林，自己是个女的，但教授说：“别傻了，接受这份工作，签上你的名字并在后名的括号里加上MISS”。就这样，她阴差阳错来到芝加哥大学，参加了磺胺事件的调查后，于1938年获得博士学位，之后在芝加哥大学任教，又获得了医学博士学位，1943年嫁给同事弗里蒙德·凯尔西，贯夫姓改名Frances Oldham Kelsey。

1960年8月，弗朗西丝·凯尔西加入FDA，当时FDA负责审查药物的只有7名全职医生和四名兼职医生。刚到FDA一个月，她便接手了理查森·梅里尔公司的申请，这是一份为商品名Kevadon进入市场提交的常规申请书。

这是德国药业研制出的一种新药，Thalidomide（沙利度胺），这是西德格兰泰药厂（Chemie Grunenthal）研制出来的，因为研制此药而获得20倍年薪奖励的发明者正是1942年在波兰做医学实验的原纳粹军医穆克特尔。

沙利度胺还有一个非常出名的名字：反应停。

1960年，弗朗西丝·凯尔西56岁，有两个女儿。1954年她离开芝加哥大学，去南达科他大学任教，三年后离开，在当地行医，打算在FDA干上几年后退休。

当凯尔西打开反应停的卷宗时，并不知道她已经度过的56个春秋只是为这一刻所准备的。

作者: 潜了又潜 时间: 2013-4-30 15:35

njyd 发表于 2013-4-30 01:26
磺胺药种类极多，记得七十年代时有磺胺嘧啶、磺胺噻唑、长效磺胺。除长效磺胺外要配小苏打吃。因为磺胺容 ...

我只记得手上伤口大些时，用过磺胺粉，然后纱布包扎，比涂紫药水之类好的快，可能除了消炎，也有点像用香灰那样吸收液体的功能。

作者: 将进酒 时间: 2013-4-30 16:01

njyd 发表于 2013-4-30 01:26
磺胺药种类极多，记得七十年代时有磺胺嘧啶、磺胺噻唑、长效磺胺。除长效磺胺外要配小苏打吃。因为磺胺容 ...

哈哈，木错，想起这个就乐。当年宿舍有个小子就被这样陷害了，磺胺掺在藕粉里，然后。。就没然后了，咪宿舍里躲了一周。

作者: 晨池 时间: 2013-4-30 16:43

燕庐敕发表于 2013-4-29 22:14
安痛定，你写错了一个字。

我表弟也曾是一名医生，工作态度比起我的父母差十万八千里。

还好不是开错了人，那就麻烦大了

作者: njyd 时间: 2013-5-1 01:02
本帖最后由 njyd 于 2013-5-1 01:09 编辑

潜了又潜发表于 2013-4-30 15:35
我只记得手上伤口大些时，用过磺胺粉，然后纱布包扎，比涂紫药水之类好的快，可能除了消炎，也有点像用香 ...

紫药水是外伤用药最不好的一种，很可能会造成外面结痂内部还化脓，一般用于粘膜处的小伤口。其他地方最好是碘酒但比较痛。
处理伤口最重要的是清洁，我现在对自已的伤口处理是每天自来水加洗衣皂洗个四五遍，然后就不管它，好起来也很快。当然太大的伤口还是要到医院。

作者: 喜欢喝冰茶 时间: 2013-5-1 06:28

京虎子发表于 2013-4-29 18:37
《食品、药品和化妆品法案》迫使有实力的药厂扩大研究规模，从而使得美国的药物研究取代德国，占据世界首 ...

这个有点儿意思，原来芝大有药学系，可为什么现在美国除了独立的药学院之外，只有州立大学有pharm school？非常少见私校有药学院的，虽然很多都有医学院。

作者: 京虎子 时间: 2013-5-1 08:31
标题: 6

穆克特尔的老板是二战时在IG法本公司为纳粹生产毒气的奥托·安布罗斯（Otto Ambros）。沙利度胺并不是他们研制出来的，1954年，格兰泰药厂获得沙利度胺专利，其最初合成者有人说是英国科学家，有人说是安布罗斯当年研究的毒气解药。

格兰泰药厂希望在沙利度胺的基础上发现另外一种合成抗菌素，但发现此药有镇静和止痛作用，于是于1957年上市，宣称是一种可治失眠、咳嗽、感冒和头痛的神奇药物，很快又发现可以治孕妇晨起呕吐和恶心，又宣传为孕妇的理想选择，这样一来反应停风靡欧洲、加拿大、日本、澳大利亚等国，成为德国药业研究出来的又一个神奇药物。梅里尔公司获得许可，打算在美国市场上全力推出反应停。

FDA虽然有了药监实权，但还是没有多少力量，新药申请还特多，从1938年到1962年，FDA接受了13000多种新药的申请，负责审查药物的FDA官员就那么几个人，工作量这么大，很难从严把关。

1951年，国会通过了达勒姆-汉弗莱修正案，制定了处方药和非处方药的分类，进一步确定了药物的安全原则，同时FDA对虚假药效进行打击，将无效的药物撤市。1959年，参议员埃斯蒂斯·基福弗(Estes Kefauver)希望进一步修改法律，加大FDA的权限，在药效上严格管理，但遇到巨大的阻力。

凯尔西看了一遍梅里尔公司的申请，发现他们以治孕妇晨起呕吐和恶心为名申请上市，突然想起快20年前的一件往事。当年她和丈夫合作研究抗疟疾药物，在实验用兔子身上发现药物可以通过胎盘，为此她一直关注孕妇用药的安全性，对这个申请格外慎重。

1957年底，已经出现酗酒母亲生下畸形婴儿的病例报道，但医学界还是不相信药物能够通过胎盘，故而在孕妇用药上和成人毫无分别。反应停上市后，很快发现婴儿出生缺陷，追踪发现母亲都吃了反应停。1959年底，发现服药后导致末梢神经炎，于是反应停不再是非处方药。

1961年2月，凯尔西在一份英国医学杂志上读到关于服用反应停和末梢神经炎的一份医生来信，对反应停的安全性更加怀疑，要求梅里尔公司提供更多的动物试验数据和所有临床试验数据，证明该药真正安全后才能批准。

梅里尔公司早就恨死FDA新雇的这个固执的官僚了，这种常规申请本来就是走过场，一种已经在国外使用了几年的药物在美国上市，FDA一贯很痛快地批准，没想到这一次遇见这位较真的，只能自认倒霉，一方面把自己做的欧洲那边的动物试验和临床试验数据送过去，另一方面在美国大规模试用，这是合法的，梅里尔公司在全美找了1200名医生，分发了250万片反应停，服用者超过2万人，造成很大的声势。

凯尔西对他们的数据还是不满意，并且认为反应停可能会影响到胎儿。

这样一来她承受着巨大的压力，来自药厂、来自游说集团的、来自妇女界的、来自痛恨联邦官僚的，但凯尔西还是坚持，她只要一个字：安全。

1961年12月，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在英国《柳叶刀》杂志上发表文章，指出反应停可致婴儿畸形。这是一种四肢发育不全对出生缺陷，因为短如海豹的鳍足而被称为海豹肢症。海豹肢症原本很罕见，这几年突然增多，母亲在怀孕期间都服用过反应停，麦克布里德认为是反应停导致海豹肢症。德国儿科医生维杜金德·伦兹也得出相同的结论。

一场大风暴来临，各国纷纷将反应停强行下架。大约有1万到2万名海豹肢症婴儿诞生。梅里尔公司火速收回发出的药品，美国还是出现了17位海豹肢症婴儿。

海豹肢症婴儿控告格兰泰公司的诉讼一直到2012年7月才赢了第一桩官司，一个月后格兰泰公司经过50年的沉默后才为反应停事件正式道歉，对于那些已经死去的受害者来说、对于当时还健在的5000多么受害者来说，这个道歉来得太晚了。

1962年7月15日，《华盛顿邮报》的一篇文章报道了凯尔西在反应停申请中的表现，认为如果不是她的坚持和勇气，会有成千上万的美国婴儿出生缺陷。一夜之间，凯尔西从默默无闻成为美国英雄，当年被授予优异联邦公民服务总统奖。

反应停事件，使得基福弗的提案获得广泛支持，1962年10月，肯尼迪总统签署基福弗-哈瑞森修正案，规定新药上市必须向FDA提交有效性和安全性数据，上市药物一旦出现问题，必须尽快找回。

1963年，凯尔西出任FDA药物调查处处长。1968年升任科学调查办公室主任。

由于处理反应停上市申请时，弗朗西丝·凯尔西表现出的慎重、毫不妥协和勇气，让FDA真正地成为一块金字招牌。从此，安全性成为药物监督的基本原则，尤其是儿童和孕妇用药，在安全性上没有商量的余地。

从约翰·霍普金斯医学院建立，到反应停事件，美国的医学现代化终于完成。

医学现代化不仅包括医学教育、医疗设备和技术、卫生防疫，也包括药品监督，没有一个安全的药物市场，就不能算现代医学。药物监督之重在于孕妇和儿童用药，不能随随便便地减量，更不能信口开河地酎减，必须有十全把握，证明药物不会危害儿童、不会导致出生缺陷，对于那些对胎儿和儿童有害的药物，哪怕只有几例，也不能慎用，一定要尽快召回。

反应停事件表明，严重的药物不良反应，特别是导致出生缺陷的不良反应，是没有亡羊补牢的可能的。

儿童是一个国家和民族的未来，如果不能为儿童从孕育开始提供一个安全的用药环境，这个国家、这个民族就没有未来。

作者: 潜了又潜 时间: 2013-5-1 09:10

njyd 发表于 2013-5-1 01:02
紫药水是外伤用药最不好的一种，很可能会造成外面结痂内部还化脓，一般用于粘膜处的小伤口。其他地方最好 ...

清洗后小伤口一般用创可贴，不疼的也不贴，偶尔用碘甘油。

作者: duanjian 时间: 2013-5-1 22:24

京虎子发表于 2013-5-1 08:31
穆克特尔的老板是二战时在IG法本公司为纳粹生产毒气的奥托·安布罗斯（Otto Ambros）。沙利度胺并不是他们 ...

在阿瑟.黑利的小说《烈药》中，凯尔西的事迹被移植到了女主角身上。
第一次知道反应停事件在这本小说里。

作者: 奉孝 时间: 2013-5-1 22:55
小虫，应该是明斯特大学，不是蒙斯特大学

作者: 京虎子 时间: 2013-5-2 10:05
标题: 完
本帖最后由京虎子于 2013-5-1 21:07 编辑

反应停成了历史了，沙利度胺并没有退出历史舞台。

由于一度用的人多，很快就发现沙利度胺的其他效果，1964年以色列科学家发现对麻风性结节性红斑有效，但因为正处于反应停事件的余波中，谁也不敢批准这个药以其他用途重新上市。

1991年，美国科学家发现沙利度胺能抑制肿瘤坏死因子α，对多发性骨髓瘤有治疗效果。这样一来，苦于没有多少有效的抗肿瘤药的医学界对沙利度胺的态度又来了一次180度大转弯，支持沙利度胺上市。

1998年，FDA批准CELGENE公司用沙利度胺治疗麻风性结节性红斑，但直到2006年才批准沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤。此外沙利度胺还被用于晚期艾滋病病人的安慰治疗。

尽管批准沙利度胺上市，但FDA给CELGENE公司下了一条严令：不许出现一起出生缺陷。

为此，CELGENE公司建立了一套药品管理系统，包括追踪每一片药、如果病人死亡后回收所有剩余的药片、服用沙利度胺的病人必须采取避孕措施等，由于沙利度胺专利期已过，CELGENE公司为这套系统申请了专利。这套系统发挥了作用，沙利度胺每年的销售量超过3亿美元。

从灾难到希望，沙利度胺转型成功，其抗其他肿瘤的效果正在研究中，从二十世纪三大药物灾难之一变成人类对抗肿瘤的一个有力武器。

沙利度胺在美国上市是药品监管非常出色的例子。广义上来说，没有一种药物是绝对安全的，按中国人的话叫做是药三分毒。但是不能因为普遍存在的药物毒性而无所作为，必须搞清药物的不良反应和副作用，尤其是严重的副作用，在没有搞清楚之前，是不能上市的。

中国的药品审查，尤其是中药类，绝大部分在副作用和不良反应还不清楚的情况下上市，包括孕妇和儿童用药，根本没有安全剂量，在这一点上，中国的药品监督是不合格的。

药品是用来治病的，能治病或者控制疾病固然好，但底线是不能因为想治疗一种病结果吃药吃出另外一种病。在安全性和疗效上是要权衡，但除非到了生死攸关的时候，疗效不能凌驾在安全性之上，尤其是孕妇和儿童用药，像中草药这类疗效不明确的药物更应该把安全性放在首位。

在药品市场上没有既成事实，没有历史包袱，不管用了多少年，一旦出现严重的不良反应，必须召回。在这一点上，中国的药品监督也是不合格的。

反应停没有进入中国，但沙利度胺已经进入中国。2010年，CFDA分别给丹东医药创业有限责任公司、常州制药厂有限公司、江苏长征—欣凯制药有限公司共发放了5个沙利度胺的批准文号。其中，常州制药厂的三张批文中，一张为原料药批文，另两张批文的适应症为“皮肤病治疗药，用于控制瘤型麻风反应症”，江苏长征—欣凯制药所获批文适应症与此相同。

这里可以看到中国药品监督和美国的差距，美国只批了一家药厂，而中国批了三家。对于沙利度胺这种有严重副作用，必须严格控制的药品，生产的厂家多，就难于控制。

CFDA的批文适应症是瘤型麻风反应症，但常州制药厂生产的沙利度胺的适应症已悄然扩展到抗肿瘤方面，而且已在医院作为抗肿瘤药物使用，主要用于骨髓瘤的治疗。按相关法律，一个药物要增加新的适应症，有一套专门的文件和表格，必须经过CFDA严格的审批。可是常州制药厂的行为并没有受到处理，从这个事件上看，中国药品监督快到了形同虚设的程度。

这个药在中国使用时，医生会嘱咐患者在未来一段时间内不能要小孩，否则小孩可能是畸形婴儿。也就是说，靠医嘱。这样能够保证万无一失吗？

巴西是瘤型麻风反应症最高发的国家，因此从1965年开始就用沙利度胺治疗瘤型麻风反应症病人，到1994年共出现61例海豹肢症婴儿，其中63.6%的病例在开处方时，医生并没有告诉病人要避孕。之后开始严格控制，但海豹肢症婴儿至今时有发生。

控制沙利度胺造成的出生缺陷，不能把责任放在医生身上，必须像美国那样，有一套高效严格的管理系统。中国的情况和巴西当年相似，是不可能避免出现海豹肢症婴儿的。

从磺胺到反应停，是一部药品安全的历史。美国已经吸取了教训，把安全放在药品监督的首位，而中国没有吸取过去的教训，所以药品市场才有太多的“毒”药，才有太多的病人因为服药而生病甚至死亡，包括人生才刚刚开始的儿童。

中国药监离金字招牌的距离何止十万八千里！

成为传奇人物的弗朗西丝·凯尔西为FDA服务45年后，2000年以90高龄退休。凯尔西依然健在，7月24日是她99岁寿辰。

上天这一次是公平的。

仁者寿。

作者: 花大熊 时间: 2013-5-5 10:45
:中国的药品审查，尤其是中药类，绝大部分在副作用和不良反应还不清楚的情况下上市，包括孕妇和儿童用药，根本没有安全剂量，在这一点上，中国的药品监督是不合格的。"
又开始胡说了吧，中国的药品管理体系相对效率地下。但是从其流程上来说，很多事照搬FDA。作为亲手做过中药和化学药物毒性试验的，我很知道你这么说的根据在哪里？数据出自何方？
另外，副作用是属于不良反应中的一种类型，不良反应通常包括副作用、毒性反应、变态反应（就是通常说的过敏）、后遗效益、继发性反应，和三致。
药物不良反应不可能完全靠临床试验获得的。如果临床试验的确没有观察到明确的不良反应，那么在说明书上只能写不良反应尚不明确。

作者: ameng8000 时间: 2013-5-24 11:31

njyd 发表于 2013-4-30 01:26
磺胺药种类极多，记得七十年代时有磺胺嘧啶、磺胺噻唑、长效磺胺。除长效磺胺外要配小苏打吃。因为磺胺容 ...

我就是磺胺过敏，症状是嘴唇起皮（不是小起皮，而是整个嘴唇像脱了一层壳一样）。

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